Skip to content

Bosentan w Essential Hypertension

3 miesiące ago

1040 words

Krum i jego współpracownicy (wydanie z 19 marca) dokonują klinicznie ważnej obserwacji, że doustnie aktywny bozentan endoteliny ETA i antagonisty receptora ETB powoduje utrzymujące się obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym. Chociaż badanie zostało starannie zaprojektowane i wykonane, mamy pewne problemy związane z interpretacją wyników.
Po pierwsze, autorzy stwierdzają, że obniżenie ciśnienia krwi spowodowane przez bosentan sugeruje, że endotelina-1 przyczynia się do podwyższenia ciśnienia krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym, co implikuje związek przyczynowy. Jednak, jak zauważają autorzy, w tym badaniu nie sprawdzono, czy pacjenci z nadciśnieniem i osoby z prawidłowym ciśnieniem krwi różnią się odpowiedziami na bosentan. Ta analiza ma kluczowe znaczenie, ponieważ już wiadomo, że antagoniści receptora endoteliny wytwarzają rozszerzenie naczyń krwionośnych2-4 i obniżają ciśnienie krwi3 u osób z prawidłowym ciśnieniem krwi. Rzeczywiście, w jedynym w pełni zrelacjonowanym badaniu z udziałem osób z prawidłowym ciśnieniem, 3 placebo korygowało zmniejszenie ciśnienia tętniczego po ostrym ogólnoustrojowym antagonizmie receptora endoteliny było większe niż odpowiedź na bosentan u pacjentów z nadciśnieniem.1 Dlatego działanie hipotensyjne bozentanu może być spowodowane zakłócają ważną fizjologiczną funkcję endoteliny-1 w utrzymywaniu ciśnienia krwi, a nie w specyficznym mechanizmie patofizjologicznym. Niemniej jednak, leki antagonistyczne endoteliny mogą dawać ważne kliniczne korzyści u pacjentów z nadciśnieniem, takich jak odwrócenie przerostu sercowo-naczyniowego, ochrona nerek i polepszenie miażdżycy.
Po drugie, autorzy odrzucają śródbłonkową blokadę receptora ETB jako przyczynę raczej płaskiej zależności między dawką a działaniem bozentanu obniżającym ciśnienie krwi.1 Niemniej jednak jasne jest, że podwyższone stężenia endoteliny-1 w osoczu są markerem ETB -receptorowa blokada i że bosentan powodował w tym badaniu zależny od dawki wzrost poziomu endoteliny-1 w osoczu. Co ważne, ostatnie badania sugerują, że główną reakcją naczyniowego receptora ETB na generację endogennej endoteliny-1 jest rozszerzenie naczyń [4] oraz, że nerkowy receptor rurkowy ETB może być ważny dla prawidłowego wydalania sodu. W tym kontekście dowody na to, że ETB- Blokada receptora za pomocą BQ-788 osłabia rozszerzenie naczyń krwionośnych u selektywnego antagonisty receptora ETA BQ-123 u zdrowych ludzi, 4, że wysoce selektywni antagoniści ETB zwiększają ciśnienie krwi u zdrowych zwierząt 5 i że u myszy z knock-outem ETB może rozwinąć się nadciśnienie wrażliwe na sól5. W przyszłości ważne będzie porównanie wpływu połączonych antagonistów endoteliny ETA i receptora ETB z efektami selektywnych antagonistów ETA.
William G. Haynes, MRCP, MD
University of Iowa College of Medicine, Iowa City, IA 52242
Charles J. Ferro, MB, MRCP
David J. Webb, MD, FRCP
University of Edinburgh, Edynburg EH4 2XU, Wielka Brytania
5 Referencje1. Krum H, Viskoper RJ, Lacourciere Y, Budde M, Charlon V. Wpływ antagonisty receptora endoteliny, bosentan, na ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym N Engl J Med 1998; 338: 784-790
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Haynes WG, Webb DJ. Wkład endogennego generowania endoteliny-1 do podstawowego napięcia naczyniowego. Lancet 1994; 344: 852-854
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Haynes WG, Ferro CJ, O Kane KP, Somerville D, Lomax CC, Webb DJ. Ogólnoustrojowa blokada receptora endoteliny zmniejsza obwodowy opór naczyniowy i ciśnienie krwi u ludzi. Circulation 1996; 93: 1860-1870
Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Verhaar MC, Strachan FE, Newby DE, i in. Leki rozszerzające zależne od receptora endoteliny-A są osłabione przez hamowanie syntezy tlenku azotu i blokadę receptora B endoteliny. Circulation 1998; 97: 752-756
Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Webb DJ, Monge JC, Rabelink TJ, Yanagisawa M. Endothelin: nowe odkrycia i szybki postęp w klinice. Trends Pharmacol Sci 1998; 19: 5-8
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
W badaniu Kruma i wsp. Działanie bozentanu obniżające ciśnienie krwi nie wiązało się z aktywacją układu renina-angiotensyna lub współczulnego układu nerwowego. To odkrycie jest interesujące, ponieważ wiadomo, że endotelina ma działanie hamujące wydzielanie reniny i ekspresję genu reniny nerkowej w modelach eksperymentalnych.1 Brak efektu stymulującego na układ reniny nerkowej in vivo może wynikać z równowagi pomiędzy bezpośrednim hamowaniem poziom komórki przykłębuszkowej) i pośrednią stymulację (np. poprzez uwalnianie tlenku azotu z śródbłonka przez endogenne endoteliny) .1,2
Bernhard K. Krämer, MD
Frank Schweda, MD
Günter AJ Riegger, MD
University of Regensburg, 93042 Regensburg, Germany
2 Referencje1. Kramer BK, Schricker K, Scholz H, Clozel M, Riegger GA, Kurtz A. Rola endotelin do regulacji reniny. Kidney Int Suppl 1996; 55: 119-121
Google Scholar
2. Schricker K, Scholz H, Hamann M, Clozel M, Kramer BK, Kurtz A. Rola endogennych endotelin w układzie reninowym zdrowej i dwurocznej nerki, jeden zaciskowy szczur. Nadciśnienie tętnicze 1995, 25: 1025-1029
Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Haynes i współpracownicy słusznie stwierdzają, jak sugerowaliśmy, że wyniki naszego badania nie mogą być użyte do odróżnienia patologicznej roli endoteliny w nadciśnieniu i jej roli w regulacji prawidłowego ciśnienia krwi. Trudność w rozwiązaniu tego problemu potęguje fakt, że endotelina jest parakrynnym i autokrynowym peptydem uwalnianym głównie w kierunku podświetlnym. Dlatego brak podwyższenia poziomu w osoczu (jak ma to miejsce w wielu badaniach nadciśnienia) nie neguje możliwości, że endotelina jest aktywowana lokalnie i przyczynia się do zwężenia naczyń w nadciśnieniu.
Potrzebujemy badań porównawczych antagonistów receptora endoteliny u odpowiednio dobranych osób z prawidłowym ciśnieniem i nadciśnieniem. Wielkości krótkotrwałego obniżenia ciśnienia krwi za pomocą pojedynczej dawki środka dożylnego (TAK-044) nie można w uzasadniony sposób porównać z tym uzyskanym w czterotygodniowym badaniu doustnego środka czynnego (bosentan), z pomiarami krwi ciśnienie podjęte na najniższym poziomie Jest jednak interesujące, że ten sam środek (bosentan) nie powodował długotrwałego obniżenia ciśnienia krwi u zdrowych osób, gdy podawano go jako pojedynczą dawkę doustną. Problem ten nie umniejsza potencjalnych korzyści klinicznych ze stosowania antagonistów receptora endoteliny w obniżaniu ciśnienia krwi. ciśnienie krwi i wywierające pomocniczy wpływ na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.
Haynes i jego współpracownicy sugerują (tak jak my), że zwiększenie blokady receptora ETB mo
[więcej w: anastrozol, bikalutamid, Leukocyturia ]
[patrz też: borpa bydgoszcz, anabo zielona góra, fiberceutic ]

0 thoughts on “Bosentan w Essential Hypertension”